Ορισμός

Η ουρική νόσος είναι μια μεταβολική πάθηση που χαρακτηρίζεται από χρόνια υπερουριχαιμία η οποία προκαλεί καρδιαγγειακά προβλήματα, οξεία και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, νεφρολιθίαση, ουρική αρθρίτιδα και ενοχοποιείται και για πολλά άλλα συνοδά νοσήματα.

Αίτια Υπερουριχαιμίας

Υπερουριχαιμία ονομάζουμε την άνοδο του ουρικού οξέος του αίματος πέραν του 6,8 mg/dL. Το όριο αυτό έχει τεθεί διότι αποτελεί και το όριο διαλυτότητας του ουρικού οξέος στο αίμα. Πέραν από αυτό το ουρικό οξύ κρυσταλλώνεται σε κρυστάλλους ουρικού μονονατρίου και κατακάθεται στις αρθρώσεις και σε πολλούς άλλους ιστούς τους σώματος, όπως πχ στους μυς, στον σκληρό των οφθαλμών, στη καρδιά, στα νεφρά, στα αγγεία και αλλού. Στην καθημερινή κλινική πράξη όμως σαν όριο θεωρείται από πολλούς το 6,5 mg/dL και στις γυναίκες και στους άνδρες. Μεγαλύτερο από αυτό θεωρούμε ότι ένα άτομο πάσχει από βλαπτική υπερουριχαιμία και θα πρέπει με κάποιον τρόπο να αντιμετωπισθεί θεραπευτικά σύμφωνα με τις πιο σύγχρονες απόψεις που θα αναφέρουμε στη συνέχεια.

O σχηματισμός κρυστάλλων ουρικού μονονατρίου εξαρτάται βεβαια όχι μόνο από την συγκέντρωση ουρικού στο αίμα αλλά και από τις συνθήκες ενυδάτωσης, το pH, την θερμοκρασία, την συγκέντρωση κατιόντων, την παρουσία πρωτεογλυκανών, κολλαγόνου και θειϊκής χονδροϊτίνης. In vitro οι κρύσταλλοι ουρικού οξέος κατακρημνίζονται σε συγκεντρώσεις περίπου 6,8 mg/dL. Η κατακρήμνιση όμως μπορεί να γίνει και σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις ανάλογα με τις τοπικές συνθήκες περιβάλλοντος (Liote F et al., Rheum Dis Clin North Am 2006;32:295-311).

Τα αίτια της υπερουριχαιμίας είναι πολλά και διαχωρίζονται σε τρεις μεγάλες ομάδες: α) σε αυτά που οδηγούν σε υπερβολική παραγωγή του ουρικού οξέος στον οργανισμό, β) σε αυτά που προκαλούν μειωμένη αποβολή του ουρικού οξέος από τα νεφρά και γ) σε μικτά αίτια.
Υπερουριχαιμία από υπερβολική παραγωγή ουρικού οξέος στον οργανισμό.

Την υπερουριχαιμία αυτού του τύπου την χωρίζουμε σε δύο μεγάλες υποκατηγορίες: την πρωτοπαθή υπερουριχαιμία και την δευτεροπαθή υπερουριχαιμία.

Πρωτοπαθή υπερουριχαιμία προκαλούν:

α) Η ιδιοπαθής υπερουριχαιμία, όπου το αίτιο είναι άγνωστο ή ακόμη μη διαγνωσμένο και

β) Η υπερβολική παραγωγή πουρινών στον οργανισμό συνήθως από γενετικές βλάβες στα γονίδια που ελέγχουν τον μεταβολισμό τους όπως είναι το σπανιότατο σύνδρομο Lesch-Nyhan*, όπου έχουμε μια ολική έλλειψη του ενζύμου της hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT), το σύνδρομο Kelley-Seegmiller (μερική έλλειψη του HGPRT) ή η υπερδραστηριότητα της συνθετάσης του PRPP (Phosphoribosyl pyrophosphate) που αποτελεί το κυριότερο ένζυμο της de novo σύνθεσης των πουρινών.

* Σύνδρομο Lesch-Nyhan ή νεανική ουρική αρθρίτιδα, είναι μια σπάνια κληρονομική νόσος που οφείλεται σε μετάλλαξη του γόνιδίου της HGPRT που ευρίσκεται στο X χρωμόσωμα. Εμφανίζεται 1 φορά στις 380.000 γεννήσεις και αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά το 1964. Συνδυάζει υπερουριχαιμία, υπερουρικοσουρία, ουρική αρθρίτιδα, νευρολογικά προβλήματα στο επίπεδο του νευρομυϊκού συντονισμού (χορεία) και πνευματική καθυστέρηση. Ακόμη λόγω έλλειψης του ενζύμου HGPRT, το άτομο δεν μπορεί να χρησιμοποιήσει σωστά την B12 και δημιουργείται μεγαλοβλαστική αναιμία. Τα συμπτώματα εμφανίζονται το πρώτο έτος της ζωής και εξελίσσονται. Συνήθως μεταδίδεται από την μητέρα στο γυιό αλλά έχουν αναφερθεί και περιπτώσεις de novo. Η θεραπεία του γίνεται με αλλοπουρινόλη για την μείωση των επιπλοκών που θα προκαλέσει η υπερουριχαιμία. Για τις νευρολογικές βλάβες όμως χρησιμοποιούνται ακόμη πειραματικές θεραπείες.

*Σύνδρομο Kelley-Seegmiller, είναι μια σπάνια κληρονομική διαταραχή (μερική έλλειψη του HGPRT), που χαρακτηρίζεται από δημιουργία ουρικών λίθων, πρώϊμη εμφάνιση ουρικής αρθρίτιδας και ελαφρά νευρολογικά συμπτώματα. Κληρονομικότητα υπολειπόμενη συνδεδεμένη με το Χ γονίδιο.

* Αυξημένη δραστηριότητα της PRPP συνθετάσης. Πρόκειται για μια κληρονομική πάθηση συνδεδεμένη με το X γονίδιο. Οι ασθενείς αυτοί αναπτύσσουν ουρική αρθρίτιδα στην ηλικία των 15-30 ετών και πάσχουν σε μεγάλη συχνότητα από νεφρικούς ουρικόλιθους.
Δευτεροπαθή υπερουριχαιμία προκαλούν:

α) Η υπερβολική εξωγενής, διαιτητική λήψη πουρινών (αδενίνη, υποξανθίνη), όπως πχ η δίαιτα με τροφές που περιέχουν πολλές πρωτείνες (κρέατα και θαλασσινά).

β) Η ενδογενής υπερπαραγωγή πουρινών συνήθως μετά από υπερβολική καταστροφή κυττάρων του οργανισμού όπως πχ μετά από μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου ή μετά από έντονη και ταχεία λύση καρκινικών όγκων ή λευχαιμικών κυττάρων που μπορεί να προκαλέσει μια ισχυρή xημειοθεραπεία ή μια ευρεία ακτινοθεραπεία (σύνδρομο λύσης όγκου) ή τέλος και από μια χρόνια καθολική δερματική ψωρίαση, λόγω έντονης εναλλαγής (turnover) των κυττάρων του δέρματος και

γ) Από υπερβολικό καταβολισμό του ATP του οργανισμού όπως συμβαίνει σε νόσους εναπόθεσης γλυκογόνου*, σε υποξυγόνωση και μειωμένη διατροφή των ιστών (σακχαρώδης διαβήτης, παχυσαρκία, υπέρταση, υπερκατανάλωση οινοπνεύματος κα)

* Tο γλυκογόνο είναι η μακρομοριακή μορφή της γλυκόζης, που αποθηκεύεται κυρίως στα κύτταρα του ήπατος και των σκελετικών μυών με τη μορφή κυτταροπλασματικών κοκκίων και μπορεί γρήγορα να υδρολυθεί και να απελευθερώσει γλυκόζη στο αίμα σε περιόδους ανάγκης.

Οι γλυκογονώσεις είναι νοσήματα που χαρακτηρίζονται από αυξημένη εναπόθεση γλυκογόνου στους ιστούς. Οι νόσοι αυτοί επηρεάζουν κυρίως την λειτουργία του ήπατος.

Oι γλυκογονώσεις κληρονομούνται συνήθως με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο. Η διάγνωση τίθεται με την ιστολογική εξέταση του ηπατικού ιστού. Tο συχνότερο κλινικό εύρημα είναι η ηπατομεγαλία. (www.iatrikionline.gr).

Υπερουχαιμία από μειωμένη αποβολή ουρικού οξέος από τα νεφρά.

Το ουρικό οξύ στα νεφρά υφίσταται πολλές διεργασίες δηλαδή αρχικά διηθείται από το σπείραμα σε ποσοστό 100%, μετά απορροφάται κατά 98-100% από τον αυλό του εγγύς εσπειραμένου, στη συνέχεια απεκκρίνεται στον αυλό του εγγύς εσπειραμένου κατά 50% και μετά επαναρροφάται κατά 42-48%. Τελικά το ποσόν του ουρικού οξέος που αποβάλλεται είναι το 10-12% αυτού που διηθείται από το σπείραμα.

Προ 12 ετίας περίπου απομονώθηκαν δύο γονίδια στα κύτταρα του εγγύς εσπειραμένου νεφρικού σωληναρίου, τα οποία εκφράζουν δύο πρωτείνες την SLC 22A12 και SLC2A9, που δρουν στην επαναρρόφηση και απέκριση του ουρικού οξέος. Πολυμορφισμοί των γονιδίων οδηγούν σε διαταραχές της αποβολής του ουρικού οξέος. Πιο αναλυτικά στην μεμβράνη των κυττάρων των εγγύς εσπειραμένων έχουν ανευρεθεί τριών ειδών πρωτείνες; 1) Η URAT -1, που ανταλλάσει ιόντα με ουρικό οξύ (urate/anion exchanger) και αναστέλλεται από την λοσαρτάνη (αναστολέας του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ) αλλά και από άλλα ουρικοδιουρητικά. 2) Η hOAT1 (human organic anion transporter), που μεταφέρει οργανικά ανιόντα, άρα και ουρικό οξύ μέσα στο κύτταρo και αναστέλλεται από ουρικοδιουρητικά και αντιουρικοδιουρητικά φάρμακα και 3) Η UAT (urate transporter) που διευκολύνει την αποβολή του ουρικού οξέος από τα κύτταρα. Οι τρεις αυτές πρωτείνες είναι υπεύθυνες για την απορρόφηση, την απέκκριση και την επαναρρόφηση του ουρικού οξέος στα νεφρά (Enomoto et al., Nature 2002).

Προ 5ετίας διαπιστώθηκε ότι εκτός των προαναφερομένων πρωτεινών-αντλιών ουρικού οξέος στην επιφάνεια των κυττάρων του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου υπάρχει και μιά ακόμη, η ABCG2, η οποία αντλεί το ουρικό οξύ από το αίμα και περνώντας το από το κύτταρο, το αποβάλει στα ούρα. Στο 10% των καυκασίων η συγκεκριμένη πρωτείνη έχει υποστεί μια μετάλλαξη, την Q141K, η οποία αλλάζει την στερεοχημική δομή της και την απομακρύνει από την θέση της στην επιφάνεια του κυττάρου, με αποτέλεσμα να σταματά ή να μειώνει την λειτουργία της. Η μετάλλαξη αυτή οδηγεί προοδευτικά στην άνοδο του ουρικού οξέος στο αίμα και τελικά στην ουρική αρθρίτιδα. Η Q141K δεν είναι συχνή στους αφροαμερικάνους (1-2%), ενώ είναι υπερβολικά συχνή στους ασιάτες 30%.

Το ενδιαφέρον είναι ότι ερευνητές κατόρθωσαν, σε κυτταροκαλλιέργειες, διατρέφοντας τα κύτταρα με ένα είδος μορίου, το VRT-325, να αυξήσουν την παραγωγή της πρωτεϊνης ABCG2, να διορθώσουν την δομή της και να την επαναφέρουν στην επιφάνεια του κυττάρου. Τα κύτταρα που είχαν αυτή την διατροφή μπορούσαν και αντλούσαν το ουρικό οξύ όπως τα φυσιολογικά. (17 Aπρ. 2013. )

Καταστάσεις που δημιουργούν αύξηση της οξύτητας των ούρων όπως η διαβητική οξέωση, το οινόπνευμα, η ασπιρίνη σε μικρές δόσεις (οι μεγάλες προκαλούν ουρικοδιούρηση), η ασιτία κα. δημιουργούν οργανικά οξέα που σε αυτές τις περιπτώσεις ανταγωνίζονται την απέκκριση του ουρικού οξέος από τα νεφρικά σωληνάρια. Ακόμη διάφορα φάρμακα όπως αντιδιουρητικά, η κυκλοσπορίνη, το νικοτινικό οξύ, τα κυτταροτοξικά και άλλα που δημιουργούν διαταραχές των ιόντων στην περιοχή των νεφρικών σωληναρίων παρεμποδίζουν την τελική αποβολή του ουρικού οξέος.

Η υπερουριχαιμία που οφείλεται σε μειωμένη αποβολή του ουρικού οξέος από τα νεφρά καλύπτει το 90% των περιπτώσεων και διαχωρίζεται σε:

1) Πρωτοπαθή ή Ιδιοπαθή υπερουριχαιμία Το αίτιο είναι άγνωστο ή δεν έχει διαγνωσθεί ακόμη.

2) Δευτεροπαθή υπερουριχαιμία από:

α) Μειωμένη νεφρική λειτουργία
Οικογενής νεανική ουρική νεφροπάθεια: Πρόκειται για σπάνια κληρονομική πάθηση που μεταβιβάζεται με αυτοσωμικό επικρατούντα τρόπο και χαρακτηρίζεται από προοδευτική νεφρική ανεπάρκεια. Οι ασθενείς παρουσιάζουν μειωμένη απέκκριση ουρικού οξέος (τυπικά 4%). Σε νεφρική βιοψία διαπιστώνεται σκλήρυνση των νεφρικών σωληναρίων και ενδιάμεση σωληναριακή βλάβη, αλλά όχι εναποθέσεις ουρικού οξέος.
Κλασική νεφρική ανεπάρκεια: Είναι από τους συχνότερους λόγους υπερουριχαιμίας. Στις περισσότερες περιπτώσεις για να αρχίσει το ουρικό οξύ να ανέρχεται σε βλαπτικά επίπεδα θα πρέπει η κάθαρση κρεατινίνης να μειωθεί κάτω από 20 mL/min. Σε άλλες όμως καταστάσεις όπως στην κυστική νόσο των νεφρών το ουρικό οξύ ανέρχεται και με υψηλότερη κάθαρση κρεατινίνης (βλέπε και υπερουριχαιμία και νεφρική ανεπάρκεια στις συννοσηρότητες).

β) Μειωμένη απέκκριση ουρικού οξέος από τα σωληνάρια από ανταγωνισμό με άλλα ανιόντα όπως πχ στη γαλακτική ή κετονική οξέωση (starvation ketosis), στην αλκοολική κετο-οξέωση και αλλού.

γ) Αύξηση της επαναρρόφησης του ουρικού οξέος στα νεφρικά σωληνάρια (αφυδάτωση, διουρητικά, αντοχή στην ινσουλίνη, μεταβολικό σύνδρομο).

δ) Σε νόσους όπως πχ σε υπέρταση, υπερπαραθυρεοειδισμό, κάποια φάρμακα, σαρκοείδωση, δηλητηρίαση από μόλυβδο. Η τελευταία όταν είναι χρόνια όπως πχ σε επαγγελματίες που κατασκευάζουν μπατταρίες αυτοκινήτων, χρώματα και παράνομα οινοπνευματώδη ποτά η υπερουριχαιμία είναι δυνατόν να είναι ιδιαίτερα υψηλή. Στις περισσότερες από τις άλλες περιπτώσεις ο μηχανισμός της υπερουριχαιμίας δεν έχει διευκρινισθεί.

ε) Από φάρμακα. Τα κυριότερα φάρμακα που συμμετέχουν στη δημιουργία υπερουριχαιμίας είναι: α) τα αντιουρικοζουρικά, τα διουρητικά, τα διουρητικά της καμπύλης, η πυραζιναμίδη, η εθαμπουτόλη, το νικοτινικό οξύ, η levodopa, η κυκλοσπορίνη και μερικά από τα ανοσοκατασταλτικά όπως είναι η κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους.

Η ασπιρίνη (σε μικρές δόσεις (1-2 g/day) μειώνει την απέκκρισή του ουρικού οξέος, ενώ σε μεγάλες (>3 g/day) έχει ουρικοδιουρητικό αποτέλεσμα), Σε μια μελέτη βρέθηκε ότι η ασπιρίνη σε δόση 75 mg/day που συνήθως χορηγείται για την αντιαιμοπεταλιακή της δράση, έχει την δυνατότητα να μειώνει κατά 15% την απέκκριση του ουρικού οξέος και να προκαλεί υπερουριχαιμία (Caspi D et al., Arthritis Rheum. 2000;43(1):103-108).

Τα οιστρογόνα αυξάνουν την αποβολή του ουρικού οξέος από τα νεφρά, γιαυτό το λόγο και ο μικρός επιπολασμός της ουρικής αρθρίτιδας στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Μέχρι προ 10ετίας η ευρεία χρήση της θεραπείας υποκατάστασης με οιστρογόνα είχε κρατήσει σε χαμηλά επίπεδα τον επιπολασμό της ουρικής αρθρίτιδας στην μετεμμηνοπαυσιακή φάση των γυναικών σε σχέση με τους άνδρες. Η μείωση μέχρι εξάλειψης της χορήγησης οιστρογόνων στις γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση προκάλεσε μια έξαρση των περιπτώσεων της ουρικής αρθρίτιδας (Bieber et al., Arthritis and Rheum. 2004;50(8):2400-2414).

στ) Στην Τρισωμία 21 (Σύνδρομο Down)

Μεικτή υπερουριχαιμία

Ονομάζεται η υπερουριχαιμία από συνδυασμό αυξημένης παραγωγής και μειωμένης αποβολής του ουρικού οξέος στα νεφρά δηλαδή εάν η παραγωγή του ουρικού οξέος είναι περισσότερη από 250 έως 750 mg την ημέρα και υπάρχει και κάποιο πρόβλημα στην απέκκριση του από τα νεφρά.

α) Υπερουριχαιμία από υπερβολική λήψη οινοπνεύματος.

Ο μηχανισμός αυτού του τύπου υπερουριχαιμίας είναι αρκετά πολύπλοκος. Οσον αφορά την αύξηση της παραγωγής του ουρικού οξέος: το οινόπνευμα αυξάνει την πρωτογενή παραγωγή του ουρικού οξέος διότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ξανθίνης και υποξανθίνης με αποτέλεσμα την αύξηση του καταβολισμού των πουρινών (ίσως και σαν αναστολέας της δευδρογενάσης της ξανθίνης). Η πρόσληψη μπύρας ενισχύει τον παραπάνω μηχανισμό ενώ παράλληλα επειδή η μπύρα είναι προϊόν ζύμωσης, περιέχει και μεγάλες ποσότητες πουρινών. Όσον αφορά την μειωμένη αποβολή του ουρικού οξέος από τα νεφρά: το οινόπνευμα αυξάνει την παραγωγή του γαλακτικού οξέος και προκαλεί γαλακτική οξέωση, αύξηση της οξύτητας των ούρων, μειώνοντας με αυτόν τον τρόπο την αποβολή του ουρικού οξέος από τα νεφρά από ανταγωνισμό με άλλα ανιόντα. Η μείωση της αποβολής ενισχύεται από την συνυπάρχουσα χρόνια αφυδάτωση και πιθανώς και την κλινική κετοοξέωση.
Μια σχετική μελέτη αποκάλυψε την άμεση σχέση του οινοπνεύματος με την υπερουριχαιμία. Καθημερινή κατανάλωση οινοπνεύματος από 10-14,9 γρ. αυξάνει τον κίνδυνο ουρικής αρθρίτιδας κατά 32%. Καθημερινή κατανάλωση οινοπνευματος από 15 έως 29,9 γρ, 30 έως 40,9 γρ και 50 γρ και πάνω αυξάνει τον κίνδυνο αντίστοιχα σε 49%, 96% και 153%. Φυσικά η κατανάλωση μπύρας πολλαπλασιάζει τους παραπάνω κινδύνους (Choi HK, et al., Lancet. 2004;363:1277-81).

β) Υπερουριχαιμία από υπερβολική κατανάλωση ποτών που περιέχουν φρουκτόζη (περισσότερα από 4 ποτά/ημέρα).

Η αύξηση της παραγωγής του ουρικού οξέος σε αυτές τις περιπτώσεις οφείλεται οφείλεται συνήθως σε παρέμβαση ενός προϊόντος του μεταβολισμού της φρουκτόζης στο μεταβολισμό των πουρινών. Η παρέμβαση αυτή έχει διπλή εξέλιξη, αφενός αυξάνει την μετατροπή του ΑΤΡ σε ινοσίνη και αφετέρου αυξάνει την σύνθεση των πουρινών.

Η μείωση της αποβολής του ουρικού οξέος από τα νεφρά συμβαίνει διότι η φρουκτόζη παρεμβαίνει στη δράση της πρωτείνης μεταφοράς και αποβολής SLC2A9 και την αναστέλλει. Την κατάσταση αυτή την ενισχύουν οι πολλοί πολυμορφισμοί που υφίσταται αυτή καθεαυτή η SLC2A9 ιδιαίτερα σε άτομα που έχουν προδιάθεση για υπερουριχαιμία ή/και ουρική αρθρίτιδα.

γ) Υπερουριχαιμία από χρόνια ασιτία.

1) Απο υπερκαταβολισμό των ενδογενών πουρινών (αύξηση παραγωγής)
2) Από την κέτωση που προκαλεί η ασιτία δημιουργείται οξέωση στα ούρα και το ουρικού οξύ στην αποβολή του ανταγωνίζεται στα σωληνάρια με τα κετονικά σώματα.

δ) Μη ταξινομημένη: ανεπάρκεια του ενζύμου φωσφοφρουκτοκινάση.

ε) Μετά από έντονη άσκηση λόγω αύξησης της καταστροφής κυττάρων και ελαφράς μείωσης της νεφρικής λειτουργίας (μείωση του όγκου του αίματος)

στ) Ανεπάρκεια του ενζύμου αλδολάση Β. Οχι ιδιαίτερα σπάνια κατάσταση του μπορεί να οδηγήσει σε ουρική αρθρίτιδα.
ζ) Νόσος von Gierke.

η) Η ηλικία
Οσο αυξάνεται η ηλικία τόσο αυξάνεται και η πιθανότητα υπερουριχαιμίας διότι αυξάνεται η συχνότητα των συνοδών παθήσεων. Μέχρι την ηλικία των 65 ετών οι διαφορές δεν είναι μεγάλες μετά την ηλικία αυτή η υπερουριχαιμία αυξάνει εντυπωσιακά (Wallace et al.,J Rheum 2004;31(8):1582-1587).

Το πιο σημαντικό συμπέρασμα όλων των παραπάνω είναι ότι τα αίτια της υπερουριχαιμίας στο 90% των περιπτώσεων είναι αποτέλεσμα μειωμένης αποβολής του ουρικού οξέος από τα νεφρά.

Δρ Αχιλλέας Ε.Γεωργιάδης
Ρευματολόγος
www.myoskeletiko.com

---

Διαβάστε περισσότερα άρθρα...